Pojawiło się wiele teorii na temat zaniku komórek istoty czarnej. Wśród nich wyróżniamy:

Koncepcja, która opiera się na tzw. fizjologii starzenia- wiadomo, iż ilość dopaminy w prążkowiu zmniejsza się z każdą dekadą życia, co wskazuje na to iż u osób w wieku ok. 60 roku życia jej ilość wynosi 40-50%. Pomimo tych dowodów wykazano, iż naturalny spadek dopaminy nie jest w stanie spowodować pojawienie się objawów charakterystycznych dla tej choroby. W chwili obecnej nadal toczone są dyskusje na temat starzenia się a przyczyn choroby. Wykazano, iż za wyjątkiem spadku poziomu dopaminy zmniejsza się także ilość neuronów dopaminergicznych bądź wykazują one cechy uszkodzenia.

Rola czynników genetycznych - są one postrzegane jak induktory choroby Parkinsona. Teoria ta opiera się na badaniach bliźniąt jedno- i dwujajowych a także wyników uzyskanych przy użyciu pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) u bezobjawowych bliźniąt chorych na tę chorobę. Badania genetyczne wykazały, iż rodzinna postać choroby związana jest z genem ulokowanym na chromosomie 4q23 (PARK1). W chwili obecnej związek ten został wykluczony. Zwrócono uwagę na gen choroby na chromosomach 6q25, 2p13 oraz 4p14.

W przypadku wariantu genetycznego uwarunkowania tej choroby może być także teoria dotycząca umierania komórek nerwowych istoty czarnej w przebiegu apoptozy.

Kolejną przyczyna zaniku komórek nerwowych istoty czarnej jest stres oksydacyjny. Wolne rodniki powstają we wszystkich komórkach w wyniku reakcji oksydoredukcyjnych. Nie ma jednak jednoznacznych dowodów iż w istocie czarnej dochodzi do stresu oksydacyjnego. Przemawiać za tym mają zwiększona ilość di aldehydu malanowego oraz obniżona ilość zredukowanego glutationu. Zwrócono także uwagę na żelazo, którego ilośc jest silnie zwiększona w chorobie Parkinsona a które wpływa na powstawanie wolnych rodników.

Kolejnym aspektem był toksyczny mechanizm śmieci komórek nerwowych w istocie czarnej. Szczególną rolę zwrócono na toksyne o nazwie 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tertrahydropirydyna (MPTP), która nie występuje w warunkach naturalnych.

Zastanawiano się także nad rolą zanieczyszczeń środowiskowych oraz stosowaniem pestycydów. Jednakże wszelkie te argumenty są mało przekonywujące.

W chwili obecnej nie jest znany czynnik powodujący zanik komórek nerwowych istoty czarnej. Należy podkreślić, iż każdego pacjenta należy traktować w sposób indywidualny. Nie można wykluczyć, iż u jednego pacjenta mogą zadziałać różne czynniki a co ważne nie zawsze te same u każdego chorego.