W badaniach klinicznych wykazano, że karbamazepina jest równie skuteczna jak lit w leczeniu ostrej manii (Lerer i wsp., 1987; Okuma i wsp., 1990; Small i wsp., 1991) i jej zapobieganiu (Lusznat i wsp., 1988). Ponadto, istnieją dane wskazujące na przewagę karbamazepiny nad litem w przypadkach nietypowych (np. mania z objawami psychotycznymi niezgodnymi z nastrojem), stanach mieszanych oraz zaburzeniu schizoafektywnym (Kleindienst & Greil, 2000).

Pochodne kwasu walproinowego są równie skuteczne co sole litu w leczeniu ostrej manii (Bowden i wsp., 1994) oraz skuteczniejsze od nich w leczeniu stanów mieszanych (Swann i wsp., 1997).
Bardziej skomplikowana jest sytuacja w leczeniu stanów depresyjnych w przebiegu CHAD. Uważa się, że sole litu posiadają pewien efekt przeciwdepresyjny (Yatham i wsp., 1997) zaś nie zostało potwierdzone takie działanie ani w przypadku karbamazepiny ani kwasu walproinowego. Ponadto w badaniach nad leczeniem profilaktycznym wskazuje się na fakt, że stosowane obecnie terapie znacznie lepiej zapobiegają wystąpieniu kolejnej manii niż depresji (Dunner i wsp., 1976; Bowden i wsp., 2000). Stosowane w leczeniu depresji w przebiegu CHAD leki przeciwdepresyjne obarczone są ryzykiem indukcji stanu maniakalnego, zwłaszcza u chorych z historią szybkich zmian faz co istotnie ogranicza ich stosowanie.

W artykule przedstawiam dane z badań klinicznych dotyczące stosowania leków przeciwpadaczkowych trzeciej generacji (lamotryginy, gabapentyny, topiramatu, okskarbazepiny oraz tiagabiny i zonisamidu) w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Leki te mogą w niedalekiej przyszłości rozszerzyć możliwości skutecznego leczenia chorych z CHAD, prawdopodobnie szczególnie tych, u których choroba przebiega z opornymi na leczenie stanami depresyjnymi lub mieszanymi lub z szybkimi zmianami faz.

Lamotrygina

Mania. W żadnym z badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby nie udowodniono przewagi lamotryginy nad placebo lub aktywnym komparatorem, którym był lit lub olanzapina (Berk i wsp., 1999; Anand i wsp., 1999; Bowden i wsp., 2000). Wyniki tych kontrolowanych badań stoją w sprzeczności z obserwowaną skutecznością leku w kilkunastu badaniach otwartych, w których ważony odsetek pozytywnej odpowiedzi na leczenie wyniósł około 70%.

Depresja w przebiegu CHAD. W dwu randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach wykazano przewagę lamotryginy w dawce 200 mg/dobę nad placebo oraz zbliżone do grupy placebo ryzyko wystąpienia manii lub stanu mieszanego w trakcie leczenia (Calabrese i wsp., 1999; Bowden i wsp., 2000).

Profilaktyka nawrotu. Skuteczność lamotryginy w profilaktyce nawrotu (zwłaszcza w postaci depresji) wykazano w dwu badaniach będących otwartym przedłużeniem badań podwójnie ślepych (Huffman i wsp., 2000; Bentley i wsp., 2000) oraz w jednym badaniu randomizowanym, podwójnie ślepym versus placebo lub lit (Calabrese i wsp., 2001). W tym ostatnim badaniu lamotrygina okazała się być skuteczniejsza od placebo w profilaktyce depresji, ale nie depresji, zaś lit skuteczniejszy od placebo w profilaktyce manii, w mniejszym stopniu depresji.

CHAD z szybką zmianą faz. Skuteczność lamotryginy oceniono w jednym badaniu randomizowanym, którego wyniki są niejednoznaczne. Lek aktywny okazał się być bardziej skuteczny od placebo tylko u chorych z typem II CHAD (46% chorych pobierających lamotryginę bez nawrotu w ciągu 26 tygodni badania versus 18% chorych leczonych placebo).

Zaburzenie afektywne oporne na typowe leczenie. W badaniu randomizowanym porównano lamotryginę, gabapentynę i placebo u 31 chorych z opornym na leczenie epizodem afektywnym (manii lub depresji) w przebiegu CHAD lub nawracającego zaburzenia depresyjnego (Frye i wsp., 2000) wykazując przewagę lamotryginy, ale nie gabapentyny nad placebo.

Wnioski: Lamotrygina jest skuteczniejsza od placebo w leczeniu depresji (ale nie manii) w przebiegu CHAD oraz w zapobieganiu nawrotowi, zwłaszcza depresyjnemu. Lamotrygina może być również użyteczna w leczeniu epizodów (szczególnie depresyjnych) opornych na standardowe leczenie oraz u chorych z szybką zmiana faz w przebiegu CHAD typ II.

Gabapentyna

Dane z badań otwartych sugerowały skuteczność gabapentyny w leczeniu CHAD. Nie potwierdzono tego w badaniach randomizowanych, kontrolowanych placebo.

Mania. W badaniu kontrolowanym dodawano gabapentynę (900 –3600mg/dobę) lub placebo do aktualnego leczenia stabilizatorem nastroju u chorych z manią. Analiza statystyczna wykazała przewagę placebo (Pande i wsp., 2000).

Zaburzenie afektywne oporne na typowe leczenie. Porównaj opis badania Frye i wsp. (2000) w paragrafie dotyczącym lamotryginy.
Wnioski: Nie ma danych wskazujących na skuteczność gabapentyny w CHAD.

Topiramat

Istnieje kilkanaście badań otwartych wskazujących na skuteczność topiramatu u chorych z manią, stanem mieszanym lub depresją w przebiegu CHAD, w tym także u chorych z szybką zmianą faz.
Mania. Jedyne randomizowane badanie pod kontrolą placebo przyniosło niejednoznaczny wynik. Analiza całej grupy badanej nie wykazała przewagi topiramatu nad placebo. Jednak po wykluczeniu chorych, którzy wcześniej (przed randomizacją) pobierali leki przeciwdepresyjne (analiza post hoc) topiramat okazał się być skuteczniejszy od placebo.

Wnioski: Istnieje zbyt mało danych aby wnioskować o skuteczności topiramatu w leczeniu manii. Wydaje się, że lek może być skuteczny u chorych z manią w przebiegu CHAD typ I, ale nie u chorych, u których epizod był indukowany wcześniej stosowanym lekiem przeciwdepresyjnym (CHAD typ IIb).

Okskarbazepina

Mania i profilaktyka manii. W jedynym randomizowanym badaniu wykazano przewagę okskarbazepiny nad placebo i jej równoważność z litem w leczeniu ostrej manii oraz zapobieganiu nawrotowi.
Wnioski: Okskarbazepina, podobnie do karbamazepiny, może być skutecznym lekiem normotymicznym; jest ona ponadto lepiej tolerowana od karbamazepiny.

Tiagabina i zonisamid

W przypadku obu leków istnieją tylko opisy pojedynczych przypadków i pojedyncze badania otwarte obejmujące małe grupy chorych. Wyciąganie jakichkolwiek wniosków wydaje się być przedwczesne. Tiagabina prawdopodobnie nie będzie próbowana w badaniach oceniających skuteczność profilaktyczną ze względu na potencjalnie możliwe uszkodzenie siatkówki.

Podsumowanie

Dostępne dane z badań randomizowanych wskazują na lamotryginę jako na lek skuteczny w leczeniu depresji w przebiegu CHAD (ostrym i profilaktycznym oraz u chorych z szybką zmianą faz). Lek prawdopodobnie znajdzie też miejsce jako leczenie dodane do aktualnego leku normotymicznego w przypadkach opornych na standardowe postępowanie (zwłaszcza depresji). Czynnikiem ograniczającym takie użycie lamotryginy mogą być interakcje farmakokinetyczne z kwasem walproinowym (podwojony połowiczy czas eliminacji lamotryginy) i karbamazepiną (skrócenie połowiczego czasu eliminacji lamotryginy) wymagające monitorowania stężeń leków w surowicy i dostosowywania ich dawkowania. Potencjalnie użyteczne wydają się być ponadto okskarbazepina (w ostrej manii i profilaktyce) oraz topiramat (jako leczenie dodane w opornej manii i w przypadku szybkiej zmiany fazy). Czynnikiem ograniczającym stosowanie topiramatu mogą być zaburzenia funkcji poznawczych oraz rzadkie, ale potencjalnie niebezpieczne występowanie ostrej jaskry z zamkniętym kątem (odwracalne po szybkim odstawieniu leku).

Dane dotyczące innych nowych leków przeciwdrgawkowych są wycinkowe (zonisamid i tiagabina) lub wskazują na nieskuteczność (gabapentyna). W dostępnej literaturze nie ma danych dotyczących innych nowych leków przeciwpadaczkowych takich jak lewiracetam czy wigabatryna.

Opracowano na podstawie cytowanej literatury oraz artykułu przeglądowego z J Clin Psychiatry (Yatham LN, Kusumakar V, Calabrese JR, Rao R, Scarrow G & Kroeker G: Third generation anticonvulsants in bipolar disorder: a review of efficacy and summary of clinical recommendations. J Clin Psychiatry 2002; 63: 275-283).